Ученые нашли скрытый источник генетических различий

Генетики обнаружили, что часть наследуемых перестроек ДНК в сперматозоидах формируется еще до мейоза. Это добавляет к привычной схеме наследования еще один источник различий между людьми.


Школьная схема выглядит просто: сперматозоид формируется в ходе мейоза, хромосомы обмениваются участками ДНК, и в результате каждый набор генов получается уникальным. Новая работа, опубликованная 26 августа 2026 года в Nature, показывает, что часть генетических перестроек начинается раньше — еще в клетках-предшественниках сперматозоидов.

Исследователи из Тель-Авивского университета, Кембриджского университета, Wellcome Sanger Institute и других научных центров использовали высокоточное длинночтение ДНК сперматозоидов. Такой подход позволил увидеть не только крупные обмены между хромосомами — кроссоверы, — но и более короткие события, известные как некроссоверная генная конверсия.

При генной конверсии один участок хромосомы копируется по образцу другого гомологичного участка. Это не классическая мутация, при которой появляется новая «буква» ДНК, и не обычный кроссинговер с обменом большими фрагментами. Скорее речь идет о локальном переносе уже существующего варианта последовательности. Для потомка результат все равно имеет значение: сочетание генетических вариантов меняется и может быть унаследовано.

В 15 образцах спермы от 13 доноров ученые обнаружили 7143 кроссовера и 2382 некроссоверных события. Часть из них соответствовала привычной картине мейотической рекомбинации и была связана с участками генома, где белок PRDM9 участвует в направлении запрограммированных разрывов ДНК. Но заметная доля событий находилась совсем в других местах.

Именно эта группа привлекла особое внимание. Такие генные конверсии значительно хуже совпадали с известными «горячими точками» мейотической рекомбинации, не демонстрировали характерного смещения в пользу GC-пар и чаще встречались рядом с хрупкими участками генома — областями, более склонными к разрывам. Похожую картину исследователи увидели и в клетках крови, где мейоза вообще не происходит.

Отсюда появилась другая модель. До вступления в мейоз сперматогонии — клетки-предшественники сперматозоидов — многократно делятся. Если в их ДНК возникает повреждение, клетка должна его исправить. При одном из вариантов такого ремонта в качестве шаблона может использоваться гомологичная хромосома, и небольшой участок последовательности оказывается скопирован с нее. Если эта клетка затем продолжит развитие и даст начало сперматозоиду, результат ремонта окажется в половой клетке и потенциально сможет перейти следующему поколению.

Авторы проверили эту гипотезу несколькими независимыми способами. Они сопоставили результаты с многопоколенными родословными deCODE, проанализировали образцы крови и повторно изучили длинночитаемые данные из ткани яичка, где присутствуют клетки на разных стадиях сперматогенеза. Во всех случаях обнаруживался компонент, отличавшийся от классической PRDM9-зависимой мейотической рекомбинации.

Разные способы расчета дали несколько отличающиеся оценки доли таких домейотических событий. Авторы осторожно предлагают считать наиболее реалистичным диапазон примерно 25–33% от обнаруживаемых некроссоверных генных конверсий. В среднем это соответствует примерно 0,6 выявляемого события на один сперматозоид.

Это не означает, что ученые нашли механизм, который до мейоза создает огромное количество новых мутаций. Работа говорит о другом: часть наследуемой генетической мозаики может складываться раньше, чем считалось, благодаря ремонту ДНК в клетках-предшественниках. То, что прежде почти автоматически относили к событиям мейоза, по крайней мере частично может иметь иное происхождение.

Обнаружилась и индивидуальная разница. Частота и распределение рекомбинационных событий заметно отличались между донорами, причем вариации сохранялись даже у людей с одинаковым вариантом PRDM9. Это означает, что индивидуальная картина генетического перемешивания определяется не только уже известной системой мейотических «горячих точек».

Полностью молекулярный механизм авторы пока не считают раскрытым. Работа показывает сильные признаки домейотического происхождения части генных конверсий, но не устанавливает все последовательные этапы, которые их вызывают. Поэтому речь идет не о переписывании базовых законов наследственности, а о дополнительном слое генетической изменчивости, который прежде было сложно увидеть технически.

СОВЕТ ОТ РЕДАКЦИИ

Главный смысл исследования не в том, что ученые обнаружили «новые мутации до мейоза». Речь о другом: часть наследуемых сочетаний ДНК может формироваться еще во время ремонта генома в клетках-предшественниках сперматозоидов.

Фото: редакция ИЗНАНКИ.