Израильские учёные усилили Т-клетки против рака и вирусов
Компьютерный дизайн рецептора SET усилил иммунный ответ в клеточных опытах и замедлил опухоли у мышей.
Исследование Университета Бар-Илан и Института Вейцмана посвящено не созданию совершенно нового типа иммунной клетки, а точной перестройке уже существующего механизма распознавания. Учёные изменили постоянные участки Т-клеточного рецептора — TCR, с помощью которого Т-лимфоцит замечает фрагменты чужеродных или изменённых белков на поверхности других клеток.
Работа опубликована онлайн 23 сентября в Science Advances. Команда Марии Радман, Сириля Коэна, Сарела Флейшмана и коллег использовала два алгоритма компьютерного проектирования белков — PROSS и FuncLib. Их задача была довольно практической: сделать рецептор стабильнее, увеличить количество правильно собранных TCR на поверхности клетки и уменьшить вероятность неправильного соединения введённых цепей с собственными цепями рецептора Т-лимфоцита.
После нескольких этапов отбора исследователи получили конструкцию SET — Structurally Enhanced TCR, то есть структурно усиленный Т-клеточный рецептор. В клеточных опытах T-лимфоциты с SET лучше активировались, выделяли больше сигнальных молекул и эффективнее уничтожали клетки-мишени, чем клетки с исходными вариантами рецепторов. Эффект воспроизвели на шести разных TCR, что для авторов стало одним из главных аргументов в пользу универсальности подхода.
Это важное отличие от попыток отдельно «дотачивать» каждый терапевтический рецептор. Сарел Флейшман подчёркивает, что один и тот же набор рассчитанных мутаций оказался полезен для очень разных TCR. Если результат подтвердится дальше, часть долгого процесса оптимизации будущих клеточных препаратов можно будет стандартизировать.
Наиболее наглядный эксперимент провели на мышах с человеческими опухолями меланомы. По данным исследователей, к 83-му дню опухоли в группе, получившей T-клетки с SET, были примерно на 35 процентов меньше, чем у необработанных контрольных животных. К 127-му дню все мыши из группы SET оставались живы, тогда как в контрольной группе — менее половины.
Авторы проверяли не только опухолевые мишени. Усиленный рецептор использовали и в T-клетках, настроенных на антигены вируса Эпштейна — Барр и SARS-CoV-2. В этих лабораторных системах SET также повышал иммунную активность. Именно отсюда возникла формулировка о потенциальной применимости технологии и против рака, и против вирусов. Но это пока не означает, что создан универсальный препарат от инфекций: вирусная часть работы относится к доклиническим экспериментам с клетками-мишенями.
Сириль Коэн описывает результат как способ сделать T-клетки «существенно более мощными» при атаке заданных целей. Для клеточной терапии это действительно принципиальная задача. В отличие от CAR-T, где клетке добавляют искусственный химерный рецептор, TCR-терапия использует механизм, близкий к естественному распознаванию антигенов. Он позволяет видеть фрагменты белков, образующихся внутри клетки, однако зависит от молекул HLA конкретного пациента и несёт собственные риски.
Один из них — неправильное сочетание введённых и естественных цепей TCR. Оно может уменьшать количество полезного рецептора на поверхности и теоретически создавать нежелательные специфичности. Новая конструкция SET как раз уменьшала такое неправильное спаривание. Но это не снимает другой проблемы TCR-терапии — перекрёстного распознавания здоровых тканей.
Обзоры по клинической разработке TCR-терапии называют такую перекрёстную реактивность одним из ключевых вопросов безопасности. История направления знает тяжёлые случаи, когда усиленный рецептор неожиданно распознавал похожий белковый фрагмент в нормальной ткани. Поэтому высокая активность клетки сама по себе не является достаточным преимуществом: её необходимо совместить с очень строгой проверкой специфичности.
В этом смысле нынешняя работа скорее показывает платформу, чем готовое лечение. Авторы сами подчёркивают доклинический статус результатов. SET ещё предстоит проверить на безопасность, устойчивость эффекта и применимость в человеческой терапии. Зато исследование демонстрирует более общий принцип: вычислительный дизайн белков можно использовать не только для создания отдельных лекарственных молекул, но и для перенастройки базовой архитектуры иммунной клетки.
Если этот принцип выдержит дальнейшие испытания, выигрыш может заключаться не только в более сильной атаке на конкретную опухоль. Универсальная «надстройка» для разных TCR потенциально способна сократить путь от найденной иммунной мишени до работающего клеточного препарата — именно эту возможность исследователи считают главным практическим результатом.
СОВЕТ ОТ РЕДАКЦИИ
Пока SET стоит воспринимать как перспективную доклиническую технологию, а не как новый доступный метод лечения. Для клеточной иммунотерапии решающим остаётся не только сила ответа, но и доказанная безопасность распознавания мишени.
Фото: редакция ИЗНАНКИ.
