Учёные увидели, где анестезия глушит сигнал мозга

Общая анестезия давно умеет надёжно выключать сознание, но молекулярная сцена этого процесса оставалась частично скрытой. Международная группа впервые увидела, где севофлуран закрепляется на натриевом канале и удерживает его закрытым.


Когда человек вдыхает севофлуран перед операцией, препарат за считаные минуты лишает его сознания и способности двигаться. Врачи пользуются летучими анестетиками уже около 175 лет, однако их действие нельзя свести к одной кнопке в мозге. Они влияют сразу на несколько типов белков и нервных цепей. Новая работа исследователей Weill Cornell Medicine и Биркбекского университета Лондона уточнила один из важнейших фрагментов этой картины: как анестетик мешает нейронам передавать электрический импульс.

В центре исследования оказались потенциалзависимые натриевые каналы. Эти белки встроены в мембрану нервной клетки и открываются, когда по ней проходит электрический сигнал. Поток ионов натрия запускает потенциал действия — короткий разряд, благодаря которому нейрон передаёт информацию дальше. Если канал чаще остаётся неактивным, импульсы возникают хуже, а связь между клетками ослабевает.

Учёные давно подозревали, что летучие анестетики действуют на такие каналы, но увидеть точное место связывания мешала их сложная структура. Команда использовала более простой канал NavMs морской бактерии Magnetococcus marinus. Он устроен компактнее человеческого, но работает сходным образом и тоже реагирует на анестетики. С помощью рентгеновской кристаллографии исследователи получили изображение белка с атомным разрешением.

Севофлуран обнаружили не внутри прохода для ионов, а в небольшом гидрофобном кармане между соседними частями канала. Молекула вытесняла оттуда липид и занимала место рядом с областью, управляющей открытием и закрытием белка. Такое связывание стабилизировало неактивное состояние: канал реже открывался, натриевый ток уменьшался, а нервной клетке становилось труднее создавать и проводить сигнал.

Решающей оказалась одна аминокислота — тирозин, практически неизменная у каналов этого семейства. Когда её заменили в экспериментальной модели, севофлуран связывался значительно слабее и уже не удерживал канал в неактивном состоянии прежним образом. Это позволило авторам связать найденный карман не просто с присутствием препарата рядом с белком, а с его функциональным действием.

Исследование не остановилось на бактериальной модели. Электрофизиологические опыты показали, что севофлуран меняет быструю и медленную инактивацию человеческого канала Nav1.1, который работает в нейронах. Авторы также получили данные в пользу того, что другие летучие анестетики используют сходные участки. Но прямую атомную структуру человеческого канала с препаратом эта работа пока не показала, поэтому перенос результата на мозг человека требует дальнейшей проверки.

Руководитель исследования Хью Хеммингс сформулировал значение открытия просто: натриевые каналы критичны для общения нейронов, а анестезия это общение нарушает. Его коллега Карл Херолд считает, что подробная карта связывания в будущем может помочь проектировать более избирательные препараты с меньшим числом побочных эффектов.

До нового анестетика ещё далеко. Работа объясняет одну молекулярную мишень севофлурана, но не доказывает, что именно она одна вызывает потерю сознания. На состояние пациента одновременно влияют рецепторы тормозной системы, калиевые каналы, таламо-кортикальные связи и динамика больших сетей мозга. Само сознание также не имеет единственного общепринятого биологического «выключателя».

Практическая ценность открытия может проявиться в другом. Если у людей существуют варианты генов, меняющие этот карман натриевого канала, они способны частично объяснить, почему одинаковая доза анестетика действует на пациентов по-разному. Проверка таких различий может улучшить подбор препаратов и мониторинг во время операции. Но сегодня дозировку по-прежнему определяет анестезиолог по состоянию человека, виду вмешательства и реакции организма, а не по одному генетическому маркеру.

Новая работа не раскрыла последнюю тайну наркоза, зато показала конкретный момент, который раньше оставался предположением: молекула анестетика может физически закрепиться в натриевом канале и сместить его работу в сторону молчания. На уровне отдельного белка это выглядит почти механически. На уровне мозга миллиарды таких небольших изменений складываются в потерю связи между нейронами — и сознание временно исчезает.

СОВЕТ ОТ РЕДАКЦИИ

Открытие не меняет правила подготовки к операции и не делает один анестетик «лучшим» для всех. Перед вмешательством важно сообщить врачу о лекарствах, аллергиях и прежних реакциях на наркоз: именно эти сведения сегодня влияют на безопасность значительно сильнее, чем экспериментальные данные о молекулярном кармане.

Фото: редакция ИЗНАНКИ.