Мышам пересадили человеческую мозговую ткань
Органоиды заняли почти всю освобождённую кору и создали живую модель для изучения болезней мозга.
Человеческий мозг почти невозможно исследовать вживую на том уровне, который нужен для понимания ранних нарушений развития. Нейроны, выращенные в лабораторной чашке, доступны учёным, но у них нет полноценного кровоснабжения, сигналов органов чувств и связей с телом. Команда Стэнфордского университета предложила необычное решение: дать человеческой ткани развиваться внутри живой мыши, заранее освободив для неё место.
Исследование Константина Кагановского, Кевина Келли, Серджиу Пашки и коллег опубликовано 16 сентября в Nature. Учёные использовали корковые органоиды — небольшие самоорганизующиеся структуры, полученные из человеческих перепрограммированных стволовых клеток. Это не готовый человеческий мозг и не ткань, взятая при операции. Органоиды воспроизводят некоторые особенности формирования коры больших полушарий и сохраняют генетические свойства донора.
Мышей генетически изменили так, чтобы у них почти не формировались собственные новая кора и гиппокамп. Другие отделы нервной системы сохранялись. Новорождённым животным пересадили по несколько человеческих органоидов; иммунодефицитная линия помогала избежать отторжения. Ранее подобные опыты проводили на грызунах с сохранной корой, но быстро созревающие клетки хозяина занимали пространство и мешали более медленным человеческим нейронам устанавливать связи.
В новом эксперименте человеческая ткань прижилась у 86,2% из 29 обследованных мышей. Между вторым и третьим месяцами после трансплантации её объём увеличился примерно в 4,7 раза. Через три месяца она составляла в среднем 91,9% измеренного объёма корковой ткани у животных с трансплантатом. Это не означает, что человеческими стали 92% всего мозга мыши: значительная часть её собственной нервной системы оставалась на месте.
Клетки пересадки образовали разные типы нейронов, проводили электрические сигналы и протянули нервные отростки в другие отделы мозга, а также к спинному мозгу. Исследователи обнаружили и клетки, напоминающие нейроны фон Экономо, которые трудно получить в обычной культуре. У человека эти редкие нейроны связаны с определёнными областями коры и представляют интерес для изучения лобно-височной деменции. Само появление подобных клеток у мыши ещё не раскрывает, как именно они работают.
Проверяли и поведение животных. Мыши с человеческой тканью в целом передвигались и выполняли задания, но отдельные показатели координации и спонтанного поведения отличались от контроля. Признаков появления человеческого мышления или повышения интеллекта исследование не показало. Биолог из Кембриджа Мадлен Ланкастер, не участвовавшая в работе, объяснила Nature: задача не в создании «сверхумной мыши», а в наблюдении за человеческими нейронами в живой физиологической среде.
Первый пример медицинского применения уже продемонстрирован. Мышей с трансплантатом на пять часов помещали в условия низкого содержания кислорода. Человеческие клетки показали выраженную реакцию на гипоксию, тогда как рядом расположенная мышиная ткань реагировала значительно слабее. У животных появились нарушения походки и равновесия. Это позволяет исследовать механизмы повреждения развивающегося мозга при кислородном голодании — одном из факторов риска церебрального паралича. Но мышиная модель не воспроизводит всё заболевание и не доказывает эффективность какого-либо лечения.
Следующий шаг — выращивать органоиды из клеток конкретных пациентов. Тогда можно проследить, как вариант гена влияет не только на отдельный нейрон, но и на его связи и реакции целой нервной системы. Среди направлений, названных авторами, — эпилепсия, тяжёлые нарушения развития, аутизм, шизофрения и исследование уязвимых клеток при деменции. Такие модели могут помочь отбирать лекарственные кандидаты до испытаний на людях.
У группы Пашки уже есть пример этого подхода: в работе 2024 года органоиды пациентов с синдромом Тимоти пересадили крысам и испытали антисмысловые олигонуклеотиды. Экспериментальное воздействие исправляло некоторые нарушения работы кальциевых каналов и строения нейронов. Это не было излечением пациентов, но показало, что человеческая ткань внутри животного пригодна для проверки действия терапии.
В оценке новой технологии специалисты расходятся по степени уверенности. Нейробиолог Симон Шефер из Мюнхенского технического университета отмечает, что анатомические связи хорошо показаны, но сами по себе ещё не доказывают полноценную функциональную интеграцию, сопоставимую с нормальной корой. Мориц Хельмштедтер из Института исследований мозга Общества Макса Планка называет систему искусственной: неизвестно, в какой мере она воспроизводит свойства человеческого мозга, а не отдельные внешне сходные признаки. Нейробиолог Адель Рази из Университета Монаша отдельно предостерегает от выражения «человеческий мозг в мыши» — поведение здесь создаётся совместной работой человеческого трансплантата и оставшейся мышиной нервной системы.
Есть и этический вопрос: как оценивать благополучие животного по мере роста и усложнения человеческой ткани? Авторы сообщают о согласии доноров, одобрении опытов профильными комитетами и независимом этическом надзоре. Руководитель британского Совета Наффилда по биоэтике Даниэль Хэмм считает, что общие стандарты и общественное обсуждение должны развиваться вместе с такими технологиями. Для медицины этот опыт прежде всего даёт новую исследовательскую площадку, а не готовую операцию по замене повреждённой человеческой коры.
СОВЕТ ОТ РЕДАКЦИИ
Человеческие органоиды могут приблизить исследователей к пониманию болезней, которые невозможно увидеть в лабораторной чашке. Однако пересадка человеку ткани мозга по этой технологии сейчас не является лечением: её ближайшая задача — изучать механизмы нарушений и проверять терапевтические идеи до клинических испытаний.
Фото: редакция ИЗНАНКИ.
